Пренатальный скрининг; пренатальная диагностика

Принципы эпидемиологических исследований

Классические «парные» принципы эпидемиологии заключаются в сравнении пар «случай / контроль» и «пораженные / непораженные». В скрининговых тестах пары пораженные / непораженные определяют как скрининг-положительные / скрининг-отрицательные.

Чувствительность теста — это соотношение между пораженными и скрининг-положительными.

Специфичность теста — это соотношение между непораженными и скрининг-отрицательными.

Для большей точности исследований используют также такие показатели, как положительное прогностическое значение — это процент пораженных среди скрининг-положительных; отрицательное прогностическое значение — это процент скрининг-отрицательных по отношению к действительно непораженным.

Положительное вероятное соотношение показывает, как надо увеличить предыдущую частоту, чтобы получить следующую частоту. Так, например, если любое состояние встречается с частотой 1: 100 и имеет положительное вероятное соотношение, равен 5, то частота встречаемости этого состояния при положительном результате будет 5: 100. Аналогично, отрицательное вероятное соотношение показывает вероятность отрицательного результата.

Пренатальный скрининг в I триместре

В первом триместре беременности обычно происходит первый пренатальный визит, и проводятся необходимые лабораторные исследования. Первый триместр является оптимальным временем для скрининга, так как много тестов в этот период является более чувствительными и есть время для установления диагноза, а также, в случае необходимости, прерывание беременности.

Скрининговое ультразвуковое исследование в I триместре выполняется с целью визуализации и документации следующих признаков:

• Локализация гестационного мешка;
• Идентификация эмбриона;
• Измерение теменно-копчикового размера и определение гестационного возраста;
• Идентификация сердечной активности эмбриона;
• Количество плодов;
• Состояние матки, шейки матки и придатков матки;
• Наличие, размер и форма желточного мешка.

Если диаметр гестационного мешка превышает 25 мм при трансабдоминальном УЗИ, жизнеспособный эмбрион может быть идентифицирован, сердечная деятельность визуализируется с 7-8 недели гестационного возраста. При трансвагинальном УЗИ средний диаметр плодного яйца, достаточный для идентификации, равна 18 мм, сердечная деятельность визуализируется с 6,5-й недель гестационного возраста. Нормальный гестационный мешок обычно визуализируется при УЗИ при уровне 0-ХГЧ более 1000 мМЕ / мл.

При идентификации сердечной активности эмбриона в I триместре частота самопроизвольных выкидышей обычно не превышает 5% и может несколько увеличиваться в возрасте матери> 35 лет и при наличии в анамнезе самопроизвольных выкидышей. Определение гестационного возраста эмбриона в I триместре проводят по величине теменно-копчикового диаметра (наиболее точный показатель, ошибка в I триместре не превышает 3-5 дней).

Симптом пустого плодного яйца — прекращение развития фертилизованой яйцеклетки. Отсутствие фетального полюса в гестационном мешке диаметром > 3 см свидетельствует о синдроме пустого плодного яйца.

Ультразвуковое исследование толщины задней шейной складки плода (утолщение складки) является скрининговым тестом диагностики анеуплоидии, в частности синдрома Дауна у плода (чувствительность 60-90%). Для повышения точности диагностики дополнительно используют сывороточные тесты: уровень / 3-ХГЧ и плазменного протеина А, ассоциированного с беременностью (РАРР), чувствительность сывороточных тестов составляет 60%, частота ложноположительных результатов — 5%, а в комбинации с ультразвуковым скринингом чувствительность возрастает до 80%.

Пренатальный скрининг во II триместре

Исходным скрининговым тестом во II триместре беременности (15-18 нед гестации) является исследование уровня альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови матери, что позволяет выявить группу риска дефектов нервной трубки (при увеличении уровня АФП), а также по развитию синдрома Дауна.

Альфа—фетопротеин (АФП) производится сначала в желточном мешке, затем в печени и желудочно-кишечном тракте плода. Снижение уровня АФП на 20% в сыворотке крови матери характерно для синдрома Дауна. Сочетание уровня АФП с возрастом матери используется для увеличения чувствительности скрининга синдрома Дауна. Пренатальный диагноз синдрома Дауна по данным АФП выставляется в 25% случаев, тогда как при использовании так называемого «тройного теста», чувствительность диагностики увеличивается до 60%. Это позволяет уменьшить необходимость амниоцентеза и хромосомного анализа до 3-5%. Исследование уровня АФП позволяет выявить 80% плодов с щелью позвоночника и 90% плодов с анэнцефалией.

Альфа-фетопротеин может быть повышенным и в случае многоплодной беременности, гастрошизиса, омфалоцеле, смерти плода, а также при неточном определении гестационного возраста (уровень АФП возрастает при увеличении срока беременности), слишком малой или слишком большой массе тела матери (коррелирует с уровнем АФП) .

При увеличении уровня АФП в материнской крови и нормальном уровне АФП в амниотической жидкости существует риск осложнений беременности, связанных с плацентой: преждевременной отслойки плаценты, преэклампсии, задержки внутриутробного развития (ЗВУР) плода и, возможно, внутриматочной смерти плода. Эти осложнения сопровождаются также повышением уровня р-ХГЧ.

Бета-ХГЧ синтезируется в плаценте и при синдроме Дауна увеличивается почти вдвое в соответствии с нормой для срока беременности.

Эстриол производится в надпочечниках плода, печени плода и в плаценте. Снижение уровня эстриола на 25% свидетельствует о высоком риске синдрома Дауна.

Сочетание трех показателей («тройной тест»): низкий уровень эстриола, высокий уровень в-ХГЧ и низкие значения АФП в сыворотке крови матери имеют чувствительность 60 и 5% частоты ложноположительных результатов по диагностике синдрома Дауна. Возраст матери является важным скрининговым тестом, так как частота синдрома Дауна значительно возрастает при возрасте матери> 35 лет. У женщин старше 35 лет риск анеуплоидии плода составляет около 1 190. Тройной тест в сочетании с возрастом матери используют для скрининга синдрома Дауна и синдрома Эдвардса (трисомия 18). Так, у женщин старше 35 лет чувствительность тройного теста составляет 80%, тогда как в возрасте <35 лет — лишь около 50%.

Итак, при интерпретации тройного теста, кроме сывороточных маркеров, следует учитывать такие показатели, как возраст матери, гестационный возраст плода, а также раса, наличие сахарного диабета (увеличение количества пороков развития) и масса тела матери (коррелирует с уровнем АФП).

Оптимальным сроком для проведения УЗИ во II триместре является 18-22 нед гестации. Ультразвуковое исследование (УЗИ) в II и III триместрах проводится для визуализации и документации:

• Присутствия сердечной активности плода;
• Количества плодов;
• Положение и предлежание плода;
• Определение количества амниотической жидкости;
• Оценки состояния плаценты (структура, степень зрелости, локализация, в том числе по отношению к внутреннему зеву, наличие предлежания плаценты);
• Оценки гестационного возраста плода;
• Характеристики анатомии плода (оценка состояния желудочков мозга, четырехкамерного вида сердца, оценка позвоночника и спинного мозга, желудка, мочевого пузыря, почек, впадения пупочного канатика);
• Оценки роста и массы плода в III триместре;
• Определение состояния матки, шейки матки и придатков матки.

Ультразвуковая диагностика I уровня является прекрасным скрининговым методом, но ее чувствительность зависит от опыта исполнителя. Так, частота выявления аномалий развития плода в специализированных перинатальных центрах в 2-3 раза выше, чем в амбулаторных лечебных учреждениях. При УЗИ I уровня не определяют состояние конечностей плода, его пол, особенности лица и строения сердца.

Определение гестационного возраста плода во II и III триместрах наиболее часто проводят с помощью величин бипариетального диаметра (БПР) и длины бедренной кости плода. Бипариетальный диаметр измеряют в поперечной аксиальной плоскости на уровне серпа мозжечка, таламических ядер и полости прозрачной перегородки.

Для скрининга ЗВУР обязательны измерения окружности живота и грудной клетки плода. Для более точной оценки гестационного возраста используют комбинацию нескольких ультразвуковых параметров. В целях быстрой оценки гестационного возраста измеряют теменно-копчиковый размер (ТКР) плода и вычисляют гестационный возраст по формуле:

Гестационный возраст (в неделях) = ТКР / 7 + 5,5 мес.

Ошибка в установлении гестационного возраста может составлять 2 нед во II триместре и 3 нед в III триместре (по сравнению с 3-5 днями в I триместре). Ошибка в определении ожидаемой массы плода при УЗИ в III триместре может равняться 15-20%.

Ультразвуковая диагностика II уровня проводится пациенткам из группы риска врожденных аномалий развития плода или беременным с аномальными или неопределенными результатами УЗИ и уровня. Этот тест выполняется обычно специально подготовленными перинатологами-эхоскопистами или радиологами. Скрининг структуры сердца заключается в документации его 4-камерности и, по возможности, визуализации перегородки и выходных сосудов.

При исследовании живота плода окружность живота измеряют в поперечной аксиальной плоскости на уровне желудка плода и вхождения левой воротной вены в печень. При ультразвуковом обследовании многоплодной беременности важным моментом является определение количества плодных оболочек: монохориальной или дихориальной беременности.

Признаки дихориальности включают:

1) различные гестационные мешки в I триместре;

2) раздельные плаценты;

3) разный пол плодов;

4) толстую перегородку между близнецами.

Степень дискордантности (неравномерного развития) близнецов является важным фактором, влияющим на перинатальную смертность. Отставание развития одного плода из двойни на 20% и более может быть признаком трансфузионного синдрома близнецов.

В случае водянки плода (резус-конфликтная беременность, плод-реципиент при трансфузионном синдроме близнецов и т.д.) характерными ультразвуковыми признаками являются асцит, плевральный и перикардиальный выпот, отек кожи, плаценты и многоводие.

Для оценки количества околоплодных вод измеряют индекс амниотической жидкости (сумму величин крупнейших вертикальных столбов жидкости в каждом из 4 квадрантов живота матери) или величину наибольшего вертикального столба (при многоплодной беременности). При уменьшении индекса амниотической жидкости (ИАР) <5 см или уменьшении наибольшего вертикального столба <1 см диагностируют маловодие. При увеличении ИАР> 25 см или наибольшего вертикального столба> 8 см диагностируют многоводие.

Ультразвуковой скрининг хромосомных аномалий

Существуют многочисленные, так называемые «мягкие», ультразвуковые признаки, ассоциированные с анеуплоидии. Так, трисомия 18 может сопровождаться кистами хориоидного сплетения. Ультразвуковыми признаками синдрома Дауна могут быть ЗВУР плода, короткие бедренные кости, эхогенные кишки, пороки сердца, утолщение задней шейной складки плода. В 5% случаев выявляется эхогенный интракардиальный фокус (кальцификация папиллярного мышцы). Но положительное вероятное соотношение этого признака является 1,5-2,0, то есть ее наличие удваивает предыдущую частоту. Так, например, 25-летняя женщина имеет риск рождения плода с синдромом Дауна 1: 1000, но при обнаружении эхогенного интракардиального фокуса у плода этот риск возрастает в 2 раза, то есть до 1: 500.

Хромосомные аномалии

Старший возраст матери является фактором риска хромосомных аномалий в связи с увеличением возможности нерасхождения хромосом в процессе мейоза. Фертилизация гаметы с одной лишней хромосомой приводит к образованию продукта оплодотворения с 47 хромосомами. Следовательно, растет частота анеуплоидии — количества хромосом в продукте оплодотворения, большей или меньшей 46. Нерасхождение хромосом может иметь место в аутосомах (трисомия 21, 13, 18) или половых хромосомах (моносомия 45, Х, или трисомия 47, ХVV, 47, ХХХ и др). Несбалансированные транслокации хромосом сопровождаются аномальным количеством хромосомного материала (целой хромосомы или ее части). Риск для ребенка зависит от типа транслокации.

Факторы риска рождения детей с хромосомными аномалиями

• Возраст матери 35 лет и старше
• Рождение детей с хромосомными аномалиями в анамнезе
• Хромосомные аномалии у родителей, включая сбалансированные транслокации, анеуплоидии, мозаицизм
• Хромосомные аномалии у близких родственников
• Аномальные результаты ультразвуковой анатомии плода
• Аномальные результаты сывороточных скрининговых тестов / аномальный тройной тест (АФП, ​​эстриол)
• Рождение детей с пороками нервной трубки в анамнезе

Частота хромосомных аномалий у живых новорожденных составляет 0,5%, у ​​мертворожденных — 5%, у ​​абортусов при самопроизвольных выкидышах — 50%. Частой хромосомной аномалией является анеуплоидия — увеличение или недостаток одной хромосомы. У рожденных живыми наиболее часто встречаются такие хромосомные аномалии, как трисомия 21 (1: 800), трисомия 18 и трисомия 13.

Трисомия 16 наиболее часто приводит к самопроизвольным выкидышам, а в случае трисомии 18 в большинстве случаев имеет место мертворождение. При наличии в анамнезе трисомии у плода риск рецидива при повторной беременности составляет 1%. В случае триплоидии обычно имеет место самопроизвольный аборт или гестационная трофобластическая болезнь. В редких случаях ребенок может родиться с триплоидией, но продолжительность жизни не превышает 1 года.

Хромосомные аномалии часто сопровождаются выраженными фенотипическими проявлениями и врожденными пороками развития, хотя их не всегда можно обнаружить при ультразвуковом скрининге.

Наиболее точным методом диагностики хромосомных аномалий является исследование кариотипа плода. Для некоторых хромосомных синдромов (синдром Дауна) существуют скрининговые тесты, например тройной тест:

1) уровень а-фетопротеина;

2) уровень эстриола;

3) уровень в-субъединицы ХГЧ в сыворотке крови матери.

Синдром Дауна

Трисомия 21 или избыточная 21 хромосома, вызывает синдром Дауна. Наличие такого кариотипа часто является причиной самопроизвольного выкидыша или мертворождения. Но, несмотря на «пренатальные фильтры», ежегодно рождаются несколько тысяч детей с синдромом Дауна. Риск этого заболевания имеет значительную зависимость от увеличения возраста родителей.

Типичный фенотип синдрома Дауна включает низкий рост, плоское лицо, эпикант, гипертелоризм, поперечную складку ладоней, задержку физического и умственного развития, хотя коэффициент интеллекта (10) может колебаться от 40 до 90. Ассоциированные аномалии представлены пороками развития сердца, дуоденальной атрезией или стенозом, короткими конечностями. В 50% случаев синдром Дауна можно заподозрить при ультразвуковом обследовании, но низкая чувствительность не позволяет использовать УЗИ как скрининговый метод. Современный скрининг синдрома Дауна заключается в использовании тройного теста: АФП (снижение), эстриол (снижение) и ХГЧ (повышение) в сроке 15-19 нед гестации.

Трисомия 18

Трисомия 18 (синдром Эдвардса) — вариант трисомии, который также может быть обнаружен при использовании тройного теста. Этот синдром является несовместимым с жизнью пациентов старше 2 лет и нередко является причиной антенатальной или неонатальной смерти. Синдром Эдвардса сопровождается многочисленными врожденными аномалиями, которые могут быть обнаружены при УЗИ, делает возможным ультразвуковой скрининг.

Типичными признаками синдрома Эдвардса есть сжатые кулаки, искривленные пальцы и др. Ассоциированные с этим синдромом врожденные аномалии включают пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло), омфалоцеле, диафрагмальную грыжу, дефекты нервной трубки, кисты хориоидного сплетения в боковых желудочках мозга и др.

Трисомия 13

Трисомия 13 (синдром Патау) имеет много черт, подобных трисомии 18. Около 85% этих детей умирают до 1 года жизни. Ассоциированные аномалии включают голопрозэнцефалию, щель губы и неба, кистозный гигром, аномальную форму или отсутствие носа, омфалоцеле, гипоплазию левых отделов сердца, аномалии конечностей (сжатые кулаки и согнуты ступни), полидактилию, чрезмерное сгибание пальцев.

В случае синдрома Патау тройной тест не всегда является чувствительным, но эта аномалия обычно может быть диагностирована при рутинном ультразвуковом скрининге.

Робертсоновские транслокации — это соединение между двумя акроцентрическими хромосомами (13, 14, 15, 21, 22) в области их центромеры, что создает новую хромосому. Носители таких хромосом обычно генетически сбалансированными, но существует риск несбалансированных транслокаций у потомков, а также риск самопроизвольных выкидышей. Робертсоновские транслокации хромосомы 21 приводит к развитию синдрома Дауна (риск составляет 10-15%, если носителем транслокации является мать, и 1-2% — если отец).

Реципрокные транслокации возникают при разрыве хромосом и обмене сегментами между двумя различными хромосомами. Сбалансированные носители имеют нормальное количество хромосом (46), тогда как в их потомков увеличивается риск несбалансированных транслокаций, делеций и дупликаций хромосомного материала, что приводит к аномальному фенотипу.

Микроделеции хромосом — субмикроскопические делеции хромосом, которые в некоторых случаях могут быть обнаружены только при использовании молекулярной диагностики и РИ8Н-анализа, но иногда приводят к развитию выраженных клинических синдромов. Скрининг таких состояний рекомендуется при наличии в анамнезе рождения детей с микроделецией хромосом.

Пренатальная диагностика

Пациентки, которые являются носителями генетических заболеваний или имеют высокий риск анеуплоидии в связи с возрастом, или при наличии положительных скрининговых тестов подлежат осуществлению пренатальной диагностики как следующего шага обследования. Пренатальная диагностика состоит в получении клеток плода для определения его кариотипа и ДНК-тестов. Сегодня существует несколько методов пренатальной диагностики:

• амниоцентез;
• биопсия ворсин хориона;
• транскутанного кордоцентез;
• биопсия тканей плода под ультразвуковым контролем.

Амниоцентез

Амниоцентез выполняется после 15 нед гестации (оптимально в 16-18 нед), когда происходит слияние амниона и хориона, с целью исследования кариотипа плода, в том числе, когда возраст матери более 35 лет. Методика амниоцентеза заключается в трансабдоминальном введении иглы через матку в амниотическую полость (под ультразвуковым контролем) и взятии некоторого количества амниотической жидкости. Амниотическая жидкость содержит клетки плода, которые культивируют с целью определения кариотипа плода, проведение ДНК-тестов, исследования уровня АФП для скрининга пороков нервной трубки.

Культивация клеток длится 5-7 дней, тогда как новый метод молекулярной диагностики — РИ8Н-анализ — может выявить анеуплоидию в течение 24-48 час. Риск осложнений, связанных с амниоцентезом, составляет 1: 200-1: 300 и включает риск преждевременного разрыва плодных оболочек, преждевременных родов и, редко, травмы плода. Риск, связанный с амниоцентезом, оправдано не только тогда, когда риск заболевания плода превышает 1 200 (например, в случае синдрома Дауна, когда возраст матери составляет более 35 лет), но и в связи с разницей в последствиях (выкидыш или рождение ребенка с синдромом Дауна и т.д.).

Биопсия ворсин хориона

Биопсия ворсин хориона используется для определения кариотипа плода в более ранние сроки, чем амниоцентез (в промежутке между 10 и 12-й неделями беременности). Методика биопсии ворсин хориона заключается в трансабдоминальном или трансвагинальном введении катетера в полость матки и аспирации небольшого количества ворсин хориона из плаценты.

Риск осложнений биопсии хориона может быть больше, чем при амниоцентезе (1: 100). В связи с возможностью получения большего количества клеток, чем при амниоцентезе, диагноз можно получить быстрее. Недостатком этой методики является то, что исследуются клетки плаценты, а не плода, поэтому в редких случаях мозаицизма плаценты возможен ошибочный диагноз. Осложнения биопсии ворсин хориона включают преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек, рождение нежизнеспособного плода, травмы плода.

При выполнении биопсии ворсин хориона в сроке менее 9-10 нед риск аномалий конечностей плода (вторично — вследствие прекращения кровоснабжения, вазоконстрикции, травмы сосудов). Недостатком также является невозможность определения АФП в амниотической жидкости.

Транскутанный кордоцентез

Методика транскутанного кордоцентеза заключается в трансабдоминальном введении иглы в матку через пупочный канатик во внутрипеченочную вену плода под ультразвуковым контролем. Перед процедурой выполняют медикаментозную иммобилизацию плода, определяют его гематокрит (особенно в случае резус-иммунизации, других возможных причин анемии или водянки плода). Транскутанный кордоцентез используется для быстрого анализа кариотипа плода (через 48 ч), так как количество полученных клеток является значительным, следовательно, они не нуждаются в культивации перед исследованием. Кроме того, можно провести анализ по внутриутробным инфекциям, гематологическим заболеваниям, иммунному статусу и кислотно-щелочному состоянию. Путем кордоцентеза можно проводить гемотрансфузии плода (в случае гемолитической болезни и анемии плода), выполнять лечение аритмии плода.

Недостатком транскутанного кордоцентеза опасность травмы, кровотечения и гибели плода (3-5 / 100 случаев).

Повышение информативности скрининга первого триместра

Существует возможность применения более точного скринингового теста, а именно — неинвазивного пренатального тестирования. К ним относится применяемый нами тест Prenetix.

Prenetix – неинвазивное тестирование, разработанное российской лабораторией Genetico на основе американской технологии Harmony – самого надёжного способа определения хромосомных патологий. В ходе теста исследуются ДНК плода, с первых недель беременности содержащихся в крови будущей матери. С десятой недели их концентрации достаточно для проведения теста.

Тест не требует подготовки, достаточно сдать 20 мл венозной крови в любом представительстве лаборатории Genetico. Точность теста составляет 99,2% (для синдрома Дауна), и подтверждена десятками исследований, в которых приняли участие больше 22 000 женщин со всего мира.

Пациентка получит по электронной почте результат, который покажет, есть ли у плода риски присутствия следующих хромосомных патологий:

• Синдром Дауна
• Синдром Эдвардса
• Синдром Патау
• Синдром Шершевского-Тёрнера
• Синдром Клайнфельтера

Наши специалисты оказывают консультативную помощь по вопросам назначения и трактовки результатов НИПТ.

Перспективы пренатальной диагностики

Преимплантационная диагностика

На ранней стадии развития эмбриона, когда большинство клеток применяются для развития трофобласта, возможно взятие 1 клетки для исследования на 8-клеточной стадии развития или взятия клеток на стадии бластоцисты, не сопровождается значительным риском для плода (преимплантационная диагностика). Эти клетки подлежат ДНК-анализа методом полимеразной цепной реакции или РИ8Н-анализа по выявлению анеуплоидии. Преимплантационная диагностика является составной частью современных программ экстракорпорального оплодотворения и сегодня применяется лишь для выявления генетических заболеваний в популяции высокого риска.

Исследование клеток плода в материнской крови

Возможности исследования ДНК плода при применении неинвазивных методов интенсивно изучаются в последние годы. Наиболее сложной проблемой является выделение нескольких плодовых клеток среди значительного количества материнских клеток. После идентификации плодовые клетки подлежат ПЦР или РИ8Н-анализа.

Профилактика аномалий развития плода

Для уменьшения риска аномалий развития нервной трубки плода рекомендуют употребление фолиевой кислоты. Потребность небеременных женщин репродуктивного возраста в фолиевой кислоте составляет 0,4 мг фолатов в день. В случае рождения в анамнезе детей с недостатками нервной трубки, пациенткам рекомендуют прием фолиевой кислоты в дозе 4 мг / день по меньшей мере за 3 мес до запланированного оплодотворения.

Риск пороков развития плода у пациенток с инсулинозависимым сахарным диабетом (пороков сердца и нервной трубки) можно уменьшить при условии достижения оптимального контроля уровня глюкозы в крови до наступления беременности.

Пациентки с фенилкетонурией могут уменьшить риск врожденных пороков развития (пороки сердца, микроцефалия) и задержки умственного развития у детей путем применения диеты с исключением фенилаланина до оплодотворения.

Что входит в комплекс

• Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и СОЭ (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений) (венозная кровь)
• Общий белок
• Холестерин-ЛПВП
• Глюкоза (фторид)
• Гликированный гемоглобин (HbA1c)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ)
• Aспартатаминотрансфераза (АСТ)
• Лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
• Гамма-ГТ
• Креатинкиназа
• Альбумин
• Билирубин общий
• Билирубин прямой
• Кальций общий
• Калий (К+), натрий (Na+), хлориды
• Креатинин
• Магний
• Фосфор неорганический
• Мочевина
• С-реактивный белок
• Холестерин общий
• Холестерин-ЛПНП
• Пролактин
• Кортизол
• Т4 свободный
• ТТГ
• Тестостерон
• ОЖСС (Сывороточное железо, ЛЖСС)
• МНО (+ПТВ и ПТИ)
• Фибриноген