Введение
Гипофосфатазия (ГФФ) — это мультисистемное прогрессирующее наследственное метаболическое заболевание, зачастую приводящее к угрожающим жизни состояниям и инвалидизации пациентов [1]. ГФФ развивается вследствие мутаций в гене ALPL
, который кодирует фермент — тканенеспецифическую щелочную фосфатазу (ЩФ), принимающую активное участие в минерализации костной ткани и метаболизме витамина В6 в центральной нервной системе. Наследование мутаций может происходить как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу [2]. Наличие патогенной мутации приводит к падению активности тканенеспецифической ЩФ и внеклеточному накоплению ферментных субстратов: главным образом, неорганического пирофосфата (ингибитор образования кристаллов гидроксиапатита и минерализации костей) и пиридоксаль-5’-фосфата (основная циркулирующая форма витамина B6, которая без активности ЩФ не может преодолеть гематоэнцефалический барьер) [1, 3].
Нарушения процесса минерализации костной ткани и обмена витамина В6 в центральной нервной системе определяют клиническую картину заболевания. Для ГФФ характерны дефекты формирования и развития опорно-двигательного аппарата — укорочения, всевозможные деформации конечностей, грудной клетки, черепа. Как правило, у детей наблюдается низкая масса тела и задержка роста. С возрастом растет риск возникновения патологических, плохо консолидирующихся переломов, требующих хирургического лечения. Из-за боли в мышцах и костях пациенты испытывают нарушение походки, прогрессирующее ограничение подвижности с необходимостью применения костылей и колясок [1, 3].
Изменения структуры ребер и формы грудной клетки приводят к нарушению акта дыхания, вторичной гипоплазии легких и тяжелым дыхательным расстройствам с необходимостью применения методов искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [4].
Гиперкальциемия, обусловленная нарушением кальций-фосфорного обмена, зачастую сопровождается развитием очагов эктопической кальцификации, и в первую очередь нефрокальциноза с развитием прогрессирующего повреждения почек. По этой же причине у взрослых пациентов возможны ревматологические проявления в виде артритов и псевдоподагры [3, 4].
Неврологические симптомы включают: витамин-В6-зависимые судороги, внутричерепные кровоизлияния, мышечную гипотонию, задержку психомоторного развития. Нарушение процесса формирования костей черепа может приводить к краниосиностозу с повышением внутричерепного давления, что может потребовать неотложной хирургической коррекции [5].
Один из характерных признаков ГФФ — преждевременное выпадение молочных или постоянных зубов, причем чаще всего с неизмененным корнем, вследствие нарушения процесса минерализации органического матрикса дентина и цемента в зубных альвеолах [6].
Классификация ГФФ основывается на возрасте появления первых симптомов, выделяют 4 основные формы: перинатальную — при выявлении признаков внутриутробно или непосредственно при рождении; инфантильную — от 0 до 6 мес.; детскую — с 6 мес. до 18 лет; взрослую — после 18 лет. При изолированном поражении зубов отдельно выделяют одонтогипофосфатазию [3].
Наиболее тяжелая клиническая симптоматика проявляется при ранних формах ГФФ, перинатальной и инфантильной, где на первый план выходят дыхательные и неврологические нарушения, которые являются основной причиной летальных исходов. Для детской формы более характерны прогрессирующее поражение скелета с нарастающими рахитоподобными деформациями, ограничением подвижности и тяжелой инвалидизацией [1, 4].
Диагноз ГФФ
устанавливается на основании сочетания клинических симптомов с низкой активностью ЩФ (с учетом возраста и пола пациентов), гиперкальциемии/гиперфосфатемии и характерной рентгенологической картины. При рентгенографии длинных трубчатых костей выявляют разнообразные деформации, остеопороз, участки гипоминерализации, чередующиеся с остеосклерозом, а также расширение, изъеденность зон роста; в метафизах определяются так называемые «языки пламени» — участки просветления, уходящие от зоны роста в направлении диафиза. При ранних формах типичным признаком ГФФ является наличие остеохондральных выростов на диафизах (шпоры Боудлера). У всех детей, как правило, костный возраст отстает от паспортного [3].
При необходимости для окончательного подтверждения диагноза дополнительно проводят молекулярно-генетическое исследование для выявления мутации в гене ALPL.
До недавнего времени лечение ГФФ
было исключительно симптоматическим: диета с пониженным содержанием кальция, назначение витамина D при его дефиците, витамина В6 при судорогах, хирургическая помощь при возникновении переломов или развитии краниостеноза, физиотерапия и лечебная гимнастика для укрепления опорно-двигательного аппарата [3, 7].
Предпринимались попытки лечения ГФФ при помощи высоких доз витамина D, назначения бисфосфонатов или терипаратида. Однако ни один из таких подходов не привел к желаемым результатам. Витамин D может усугублять уже существующую гиперкальциемию, в особенности у детей раннего возраста; бисфосфонаты, являясь, по сути, аналогом неорганического пирофосфата — натурального субстрата ЩФ, угнетают процесс минерализации, ухудшая течение заболевания; терипаратид (рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон) в исследованиях на крысах в высоких дозах индуцировал развитие остеосаркомы в зонах роста костей и противопоказан для применения у детей [7].
В 2021 г. в РФ зарегистрирован лекарственный препарат для фермент-заместительной терапии ГФФ — рекомбинантная человеческая ЩФ. Международное непатентованное наименование — асфотаза альфа.
В ГБУЗ ДККБ г. Краснодара наблюдаются 3 пациента с диагнозом ГФФ с перинатальной и детской клиническими формами. Мы приводим наш опыт диагностики и первых результатов лечения в данных клинических наблюдениях.
Что такое щелочная фосфатаза
Фермент щелочная фосфатаза присутствует в большинстве тканей человеческого организма. К печёночным показателям ЩФ причисляют, потому что именно в этом органе её больше всего (концентрация также высока в костях, почках, желчном пузыре и кишечнике). Соответственно, по активности общей щелочной фосфатазы можно отслеживать заболевания этих отделов организма: если она повышается, это маячок – Хьюстон, у нас проблемы.
Исследователи до сих пор не разобрались во всех тонкостях работы щелочной фосфатазы. Но к основным её функциям причисляют:
- транспортировку питательных веществ и других ферментов в печень
- участие в формировании и росте костей
- транспортировку жирных кислот, фосфатов и кальция в кишечник
- переваривание жира в кишечнике
- регулирование роста, миграции и гибели клеток во время внутриутробного развития
Нормальный уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови – 1-3 ммоль/час/л
Как правило, у детей уровень ЩФ значительно выше, чем у взрослых, потому что у них растут кости. У человека с переломом уровень щелочной фосфатазы также может быть повышен: это нормально ещё в течение трёх месяцев после травмы, пока кость срастается. Кроме того, высокий уровень ЩФ характерен для второго и третьего триместров беременности. В остальных случаях отклонение от нормы может быть прямым указанием на развитие заболевания. В основном подозрение падает на печень и кости.
Клиническое наблюдение 1
Девочка О., рождена 13.10.2018. Из анамнеза известно, что ребенок от 2-х родов, 4-й беременности (1-я в 2003 г., от другого брака, родился мальчик, без отклонений; 2-я и 3-я — медицинский аборт). Беременность протекала на фоне хронического пиелонефрита и многоводия; беременная наблюдалась в одной из стран СНГ. В 32 нед. при УЗИ-скрининге выявлен врожденный порок развития плода: укорочение трубчатых костей. На сроке беременности 38 нед. женщина прибыла в Краснодарский край. Роды на 42-й нед. гестации, начало родов естественное, но в связи со слабостью родовой деятельности родоразрешение проведено оперативным путем. Девочка родилась в перинатальном центре г. Армавира массой 3565 г, ростом 48 см. По шкале Апгар 4–6 баллов. Реанимационные мероприятия в родильном зале: лучистое тепло, ИВЛ через маску, затем через интубационную трубку. Состояние с рождения расценивается как тяжелое за счет врожденного порока развития плода, дыхательной, сердечно-сосудистой недостаточности, церебральной депрессии. В первые сутки на ИВЛ наблюдался геморрагический синдром в виде легочного кровотечения (проведена гемотрансфузия, трансфузия свежезамороженной плазмы). По данным компьютерной томографии (КТ) головного мозга диагностировано паренхиматозное кровоизлияние в правой теменно-затылочной области.
На 10-е сут жизни переведена в ГБУЗ «ДБ города Армавира» МЗ КК. При поступлении состояние тяжелое, сознание сопорозное. При пальпации свода черепа кости очень мягкие, продавливаются, формируя «мембранозный» череп, большой родничок не определяется; грудная клетка мягкая, ребра очень тонкие (рис. 1, 2). Находится на ИВЛ. Кости предплечья также очень тонкие. Консультирована ортопедом: множественная дисхондроплазия скелета. Двусторонняя лучевая косорукость. Аплазия теменных костей. В биохимии крови выявлено резкое снижение содержания ЩФ до 37 Ед/л (норма: 90–274 Ед/л), снижение содержания паратгормона до 8,3 пг/мл (норма: 15–65 пг/мл) и повышение содержания общего кальция до 2,72 ммоль/л (норма: 1,03–1,29 ммоль/л).
С учетом выявленных изменений заподозрена ГФФ, взяты образцы крови и буккального эпителия для генетического исследования. 01.11.18 проведена телемедицинская консультация с ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, по совокупности клинических проявлений и данных обследования установлен диагноз «гипофосфатазия», подтвержденный впоследствии генетически: выявлена мутация с.508А*G в гомозиготном состоянии в гене ALPL
. С 03.11.18 по жизненным показаниям инициирована фермент-заместительная терапия лекарственным препаратом асфотаза альфа в дозе 2 мг на 1 кг массы тела 3 р./нед. подкожно.
В течение первого года жизни состояние ребенка расценивалось как тяжелое за счет клиники дыхательной недостаточности, до 9 мес. находилась на ИВЛ, по мере укрепления костного скелета, к 10 мес. удалось перевести ребенка на вспомогательную вентиляцию легких, высокопоточные назальные, а затем и обычные носовые канюли. В возрасте 12 мес. кислородозависимость была купирована.
Со стороны костно-мышечной системы: на фоне терапии у ребенка сформировались кости черепа (большой родничок 2×2 см), ребра, рентгенологически уменьшилось разрежение костной ткани трубчатых костей (рис. 3). В росте прибавка 20 см. В 12 мес. вес — 8600 г, рост — 68 см.
Консультирована неврологом в возрасте 12 мес.: уровень сознания по шкале Симпсона и Рейли 10–11 баллов. Реакция на осмотр адекватная. Зрительное и слуховое сосредоточение достаточное. Улыбается, гулит, играет с погремушкой. Подвижность глазных яблок в полном объеме. Зрачки S=D, средней величины, рефлексы живые, равные. Объем активных и пассивных движений не ограничен. Мышечная сила снижена. Мышечный тонус снижен. Сухожильные рефлексы с конечностей: коленные живые, S=D, остальные не вызываются ввиду избыточно развитой подкожно-жировой клетчатки. Надсегментарные позотонические рефлексы не вызываются. Пробу на тракцию не выполняет. Голову не держит. Не переворачивается. Психомоторное развитие ребенка отстает от возраста. Чувствительные нарушения, координаторные пробы невозможно достоверно оценить ввиду возраста, при ориентировочном исследовании — без патологии.
В биохимических показателях на фоне терапии асфотазой альфа отмечено повышение содержания ЩФ в сыворотке крови до 25 000 Ед/л, в возрасте 10 мес., по мере укрепления скелета — содержание ЩФ снизилось до 12000–15000 Ед/л. В динамике наблюдается дальнейшее снижение до 6500 Ед/л.
Показатели кальций-фосфорного обмена в пределах нормальных значений (уровень ионизированного кальция на верхней, а фосфора — на нижней границе возрастной нормы). Уровень паратгормона нормализовался. Содержание витамина D — 42,4 нг/мл, в пределах возрастной нормы (норма: 30–100 нг/мл).
С 13 мес. ребенок находится дома, полностью на самостоятельном дыхании, произносит 3 слова, учится переворачиваться. Девочка продолжает получать фермент-заместительную терапию в дозе 2 мг на 1 кг 3 р./нед. лекарственным препаратом асфотаза альфа.
Клиническое наблюдение 2
Мальчик Г., рожден 18.04.2007. Беременность у матери протекала без особенностей, роды — на 39-й нед. Рост ребенка при рождении — 51 см, вес — 3800 г. С рождения отмечалась выраженная гипотония, сидеть начал с 7 мес., ходить — в 1 год и 7 мес. В 6 мес. зафиксированы снижение прибавки в весе и задержка динамики роста. С 7–8 мес. стала обращать на себя внимание неправильная форма головы, по типу «башенного» черепа. В 1 год: рост 70 см (коэффициент стандартного отклонения (СО) -2,33), вес 7,6 кг (СО -2,58); в 2 года: рост 77 см (СО -2,69), вес 8,2 кг (СО -4,04). С учетом выраженной задержки роста в 2 года после консультации эндокринолога установлен диагноз: соматогенная задержка роста. В этом же возрасте стали выпадать передние молочные зубы с корнем. В связи с нарушением походки (переваливающаяся, «утиная») пациент проконсультирован ортопедом, заключение: дисплазия тазобедренных суставов. В 3 года проведены рентгенография костей предплечья, а также КТ головного мозга. Рентгенография кистей: костный возраст 2 года, разрежение костной плотности метафизов локтевых костей. КТ головного мозга: признаки краниостеноза, нерезко выраженной асимметричной вентрикуломегалии. Назначена консультация нейрохирурга, установлен диагноз: краниостеноз, оксицефалия. В возрасте 4–5 лет отмечались приступы рвоты, не связанные с приемом пищи, самостоятельно купирующиеся. В связи с задержкой роста проведена стимуляционная проба соматотропного гормона (СТГ) с клонидином. Максимальный уровень СТГ в ходе проведения пробы — 16,1 нг/мл, что позволило исключить диагноз соматогенной задержки роста.
В 4 года для дальнейшего обследования и уточнения диагноза пациент направлен в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (Москва). При госпитализации: рост — 91,3 см (СО роста -2,66), вес — 11,3 кг. В результатах биохимического исследования выявлено значительное снижение активности ЩФ — 64–68 Ед/л (норма: 150–550 Ед/л) при нормальных показателях кальция — 2,4 ммоль/л (норма: 2,2–2,7 ммоль/л) и фосфора — 2,02 ммоль/л (норма: 1,68–2,1 ммоль/л). На основании данных анамнеза (задержка роста и развития, гипотония, нарушение походки, раннее выпадение молочных зубов, наличие краниосиностоза), лабораторных данных (низкий уровень ЩФ), инструментального исследования (участки разрежения костной ткани, по данным рентгенографии кистей и костей предплечья) установлен диагноз: гипофосфатазия, детская форма. При молекулярно-генетическом исследовании выявлены компаунд-гетерозиготные мутации (р.А37Т и р.Glu191Lys) в гене ALPL
.
За время наблюдения в динамике сохранялась задержка роста, возникли деформации нижних конечностей и позвоночника. Проведена консультация ортопеда, заключение: плоско-вальгусная установка стоп, вальгусная деформация коленных суставов, сколиотическая установка позвоночника, усиление лордоза поясничного отдела позвоночника. Синдром гипермобильности суставов.
В ноябре 2015 г. с учетом прогрессирования симптомов заболевания, выраженной задержки роста и развития, поражения опорно-двигательного аппарата инициирована фермент-заместительная терапия препаратом асфотаза альфа в дозе 2 мг на 1 кг массы тела 3 р./нед.
На фоне проводимой терапии улучшилось общее самочувствие ребенка, значительно возросла ростовая динамика, повысилась толерантность к физическим нагрузкам, нивелировались нарушения походки. На контрольных рентгенограммах в динамике: улучшение минерализации костной ткани. Пациент продолжает лечение по назначенной схеме.
Щелочная фосфатаза
Врач лабораторной диагностики (заведующий клинико- диагностической лабораторией) Лавицкая Т.В.
Это важный фермент человеческого организма, который встречается практически во всех его тканях и играет ключевую роль в обмене веществ – в первую очередь, в фосфорно-кальциевом обмене. Концентрация щелочной фосфатазы в крови может обеспечить информацию о состоянии разных систем организма – от опорно-двигательного аппарата до печени. Биохимическое исследование крови на уровень щелочной фосфатазы также используется при диагностике онкологических заболеваний.
Повышенная щелочная фосфатаза в крови
Повышенная щелочная фосфатаза в крови может многое сообщить врачу. Если анализ крови показывает, что повышенная щелочная фосфатаза в крови сопровождается одновременным увеличением концентрации некоторых других ферментов (например, аспартатаминотрансфераза(АСТ) и аланинаминотрансфераза(АЛТ)), то можно с уверенностью утверждать о заболевании печени, даже при отсутствии жалоб.
А в том случае, когда повышенная щелочная фосфатаза в крови наблюдается на фоне повышенных концентраций фосфора и кальция в крови, речь может идти о поражении костной ткани.
Фосфатаза щелочная в крови что это такое
Фосфатаза щелочная способствует отделению молекул фосфорной кислоты от тех соединений, в составе которых она поступает в организм, точнее, в разные его ткани. Щелочная фосфатаза обеспечивает поступление фосфора в клетки, который необходим им для нормального метаболизма.
Уровень этого фермента в сыворотке крови служит доказательством патологического процесса в определенных тканях даже при отсутствии симптомов или их смазанности.
Измерение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови используется в основном для диагностики заболеваний печени, желчевыводящих протоков и костей. Однако увеличение концентрации этого фермента наблюдается и при таких онкологических заболеваниях как злокачественные опухоли яичка, лимфогранулематоз, новообразования головного мозга и другие. Повышение и снижение уровня этого фермента в крови может наблюдаться не только при различных заболеваниях, но и в результате приема некоторых лекарств. Поэтому, если вам необходимо сдать биохимический анализ крови на щелочную фосфатазу, нужно обязательно проинформировать врача о лекарственных препаратах, которые вы принимаете либо самостоятельно, либо согласно назначению другого врача.
Высокая щелочная фосфатаза в крови
Высокая щелочная фосфатаза в крови встречается намного чаще чем пониженные ее показатели. Это неудивительно, если принять во внимание тот факт, что практически любой патологический процесс сопровождается массовой гибелью клеток. В результате находящаяся на их мембранах фосфатаза оказывается в крови. Что же касается повышения уровня щелочной фосфатазы при некоторых формах рака, то в этом случае подобное явление обусловлено способностью клеток таких опухолей синтезировать этот фермент.
Причины повышения щелочной фосфатазы:
Можно выделить четыре основные группы причин повышения уровня щелочной фосфатазы в крови:
- патологии костной ткани. К этой группе относятся дефицит кальция и связанные с ним рахит и остеомаляция (нарушение минерализации костей, проявляющееся размягчением костной ткани). Повышается уровень щелочной фосфатазы и при переломах, а также при первичных опухолях костной ткани (остеосаркома) и при метастазах в кости опухолей другой локализации (например, рака предстательной железы, а также злокачественных новообразований молочной железы, легкого, почки и некоторых других).
- патологии печени. Очень часто повышенный уровень щелочной фосфатазы наблюдается при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, включая вирусные гепатиты, желчнокаменную болезнь. К этой группе причин повышения щелочной фосфатазы относят также первичные злокачественные опухоли печени (гепатоцеллюлярная карцинома) и метастатические поражения органа (метастазы рака груди, опухоли яичников и желудка часто локализуются в печени).
- к третьей группе причин повышения уровня щелочной фосфатазы относятся заболевания другой природы, не связанные ни с печенью, ни с костной тканью. Среди таких болезней наиболее часто встречаются инфаркт миокарда, язвенный колит и прободение кишечника, которое может быть вызвано язвенной болезнью этого органа.
- четвертая группа включает в себя состояния, которые не связаны с какими-либо патологиями. Уровень щелочной фосфатазы часто бывает повышен у подростков, беременных женщин, у юных девушек (до 20 лет) и молодых мужчин (до 30 лет). Как уже упоминалось, повышение уровня фермента может быть вызвано регулярным приемом лекарств – в первую очередь некоторых антибиотиков и оральных контрацептивов (противозачаточных таблеток).
Низкая щелочная фосфатаза в крови
Низкая щелочная фосфатаза в крови встречается реже чем превышение нормы, и в подобных случаях также необходимо как можно скорее установить причину этого явления. Это связано с тем, что нередко снижение концентрации фермента в сыворотке крови бывает вызвано серьезными заболеваниями.
Причиной понижения уровня щелочной фосфатазы чаще всего бывают:
- тяжелая анемия (малокровие)
- гипотиреоз (ухудшение функций щитовидной железы)
- дефицит белка (может быть вызван низкобелковой диетой при болезнях почек)
- дефицит магния
- дефицит цинка
- гипофосфатозия (врожденное заболевание)
Биохимический анализ крови на щелочную фосфатазу Биохимия крови щелочная фосфатаза является анализом для которого используется венозная кровь. Забор крови производится только натощак, так как присутствие пищи в желудке может привести к резкому повышению уровня печеночного изофермента фосфатазы. Любителям сигарет перед сдачей анализа следует также воздерживаться от курения на протяжении не менее 30 минут.
Клиническое наблюдение 3
Мальчик П., рожден 23.02.2009. Рожден на сроке 36 нед. с признаками гипотрофии: рост — 51 см, вес — 2850 г. В дальнейшем при оценке ростовых прибавок отмечалось снижение темпов роста начиная с 1 года. В период с 2 до 7 лет темпы роста составляли от 3,5 до 7 см, что соответствовало 5-му перцентилю за период наблюдения. С 3–4 лет отмечается появление периодических жалоб на болезненность в руках и ногах в покое, утомляемость при обычных физиологических нагрузках, головные боли в покое и после эмоционального напряжения с частотой 1 раз в 1–2 нед., которые купировались с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов.
В возрасте 5 лет и 3 мес. обратились к детскому эндокринологу по поводу низкорослости (СО роста -2,37). Была рекомендована госпитализация для обследования в стационаре, где выявлен первичный идиопатический субклинический гипотиреоз. По лабораторным данным: тиреотропный гормон 12 мкМЕ/мл, свободный тироксин 18,6 пмоль/л. УЗИ-картина щитовидной железы без патологии, правая доля — 2,1 см2, левая — 1,5 см2, перешеек — 1,6 мм. Инициирована терапия L-тироксином натрия в дозе 25 мкг.
В 6 лет и 9 мес. при рентгенографическом исследовании костный возраст соответствовал биологическому возрасту 3,5 года. В 7 лет темп роста +6,4 см/год, CO роста -2,1. Были определены показания для проведения стимуляционного теста с клонидином, однако мама от проведения пробы отказалась.
В 6 лет и 2 мес. впервые зарегистрировано снижение уровня ЩФ — 88 Ед/л, при повторном измерении через год —108 Ед/л (норма: 150–550 Ед/л).
С учетом синдрома низкорослости в сочетании с поражением опорно-двигательного аппарата (болевой синдром в конечностях, нарушение осанки, деформация грудной клетки), значительной задержкой костного возраста по данным рентгенографии и стойким снижением уровня ЩФ пациенту проведено молекулярно-генетическое исследование и выявлена мутация с.571 G>А в гене ALPL
в гетерозиготном состоянии
.
Установлен диагноз: гипофосфатазия, детская форма.
С января 2021 г. после проведения консилиума с учетом прогрессирующего характера заболевания решено инициировать фермент-заместительную терапию лекарственным препаратом асфотаза альфа в дозе 2 мг на 1 кг массы тела 3 р./нед. подкожно.
Начало терапии сопровождалось эпизодами гипертермии, с реакцией в месте введения (дважды), однако после проведения десенсибилизирующей терапии и выполнения рекомендаций по гипоаллергенному питанию реакции купированы, пациент продолжил получать лечение.
За время лечения наблюдается стабильная положительная динамика: значительный набор темпов роста, повышение мышечной силы и толерантности к физическим нагрузкам, купирован болевой синдром в нижних конечностях. Ребенок продолжает рекомендованное лечение.
Причины и признаки пониженной ЩФ у детей
Один из признаков низкой ЩФ — нарушение пищеварения
Пониженное значение ЩФ у детей наблюдается реже, чем повышенное. Одной из причин является гипервитаминоз D, который провоцирует кальцификацию тканей различных органов. У ребёнка наблюдается потеря аппетита, нарушение сна, постоянная жажда и сухость кожи на фоне полиурии, рвота, расстройство ЖКТ, учащённое сердцебиение, судорожный синдром.
Дефицит магния проявляется нарушением сна, снижением внимания, ощущением тревоги, расстройством ЖКТ, аритмией, возможно появление мышечных судорог и бронхоспазмов.
Нехватка цинка у детей отражается снижением аппетита и массы тела, кожными высыпаниями различного характера, стоматитами, ломкостью ногтей, частыми простудными заболеваниями, снижением внимания и обучаемости.
Квашиоркор наблюдается преимущественно у детей от 1 до 4 лет, это состояние тяжёлой дистрофии, развивающееся из-за нехватки аминокислот. К первым симптомам относятся вялость, раздражительность, отёчность, депигментация и гиперпигментация, впоследствии наблюдаются нарушения со стороны ЦНС, вздутие живота, задержка роста.
Падение уровня ЩФ сопровождается ослаблением иммунитета
Недостаток витамина С проявляется постепенно, симптомами служат частые случаи заражения вирусными и бактериальными инфекциями, снижение аппетита, вялость, кровоточивость дёсен, геморрагическая сыпь.
Гипофосфатазия — редкое наследственное заболевание, характеризуется нарушением минерализации костной ткани в результате пониженного синтеза ЩФ. Симптомы проявляются поражением костей и зубов: рахит, боли в костях, деформации нижних конечностей, хрупкость костей, потеря зубов до 5 лет, воспаление дёсен. Заболевание может затрагивать и другие органы: мышцы, лёгкие, головной мозг, почки. У детей раннего возраста развивается судорожный синдром.
Обсуждение
ГФФ — наследственное метаболическое заболевание, симптомы которого могут проявиться в любом возрасте. В серии описанных наблюдений представлен широкий спектр клинических проявлений: от мультисистемных поражений при перинатальной форме, когда первые симптомы были зафиксированы на стадии внутриутробного развития, до преимущественного поражения опорно-двигательного аппарата в виде задержки роста и развития, деформации конечностей, черепа и грудной клетки при детских формах болезни.
Важной особенностью ГФФ является прогрессирующий характер течения, и даже если при манифестации определялся только один симптом (например, гипотония с момента рождения), то в условиях дефицита фермента клинические проявления нарастают, приводя к тяжелым и инвалидизирующим последствиям [1, 3].
Наиболее простым и доступным методом для дифференциальной диагностики заболевания является определение уровня активности ЩФ [3].
Большое значение имеет корректность установленных в лаборатории нормальных показателей, они напрямую зависят от пола и возраста ребенка. Рост и минерализация скелета у детей сопровождаются более высокими значениями ЩФ в сравнении со взрослыми, у которых активность фермента снижается. Стойкое снижение уровня ЩФ при исключении других причин, влияющих на активность фермента, с высокой вероятностью свидетельствует о наличии заболевания [1].
Отсутствием установленной нижней границы нормы ЩФ и редкой встречаемостью ГФФ объясняется сниженная настороженность врачей и гиподиагностика заболевания. В описанных нами клинических примерах у двоих детей снижение ЩФ впервые было зафиксировано только в 4 и 6 лет.
Ранняя диагностика приобретает особое значение с появлением возможности проведения фермент-заместительной терапии, т. к. при наличии прогрессирующих клинических проявлений ГФФ время начала лечения имеет большое значение. Особенно это важно для ранних форм, перинатальной и инфантильной, когда системные осложнения быстро приводят к угрожающим жизни состояниям. В ретроспективном клиническом исследовании 5-летняя выживаемость при ранних формах ГФФ составила только 27%, а дыхательная недостаточность была основной причиной летальных исходов [7, 8]. В нашем случае пациентка также нуждалась в ИВЛ с момента рождения и в дыхательной поддержке в течение 12 мес. Однако лечение асфотазой альфа способствовало минерализации ребер и формированию каркаса грудной клетки, что позволило перевести пациентку на самостоятельное дыхание.
При более поздних детских формах асфотаза альфа также подтвердила свою эффективность: пациенты продемонстрировали догоняющие темпы роста с коррекцией деформаций, повышение мышечной силы и толерантности к физическим нагрузкам, купирование болевого синдрома, улучшение качества костей, по данным контрольных рентгенограмм.
