Фактор Виллебранда (венозная кровь) в Москве

Подробное описание исследования

Фактор Виллебранда (ФВ) — крупный белок, который является фактором свертывания крови и участвует в остановке кровотечений. Он обеспечивает образование сгустка из тромбоцитов в месте повреждения сосуда, защищает от разрушения фактор VIII — антигемофильный белок плазмы.

Система гемостаза — сочетание механизмов, которые отвечают за остановку кровотечений при повреждении сосуда. Сначала образуется первичный сгусток за счёт действия тромбоцитов и стенок самого сосуда. Далее белки плазмы участвуют в образовании плотного тромба, который окончательно устраняет дефект. Фактор Виллебранда, в отличие от других факторов свертываемости, участвует непосредственно в образовании тромба.

Фактор Виллебранда синтезируется в костном мозге. Кроме этого, он вырабатывается клетками, выстилающими внутреннюю поверхность сосудов (эндотелием). Белок способен связываться с VIII фактором, а при повреждении сосуда доставляет его в место повреждения сосуда для эффективного свертывания крови. Также фактор Виллебранда связывается с белком на поверхности тромбоцитов, что активирует их склеивание друг с другом (адгезию). Еще одна его функция — присоединение тромбоцитов к коллагену, который освобождается при нарушении целостности сосудистой стенки. Все указанные процессы в итоге приводят к успешной остановке кровотечения и восстановлению целостности кровеносного сосуда.

Дефект в гене, отвечающего на продукцию фактора Виллебранда, ведет к развитию наследственной коагулопатии — болезни Виллебранда. Существуют три типа заболевания. Первый тип — встречается наиболее часто. При этом количество ФВ в крови снижено умеренно и функции не нарушены. Второй тип — нарушена функциональная активность ФВ даже при достаточном содержании в крови. Третий тип — тяжелый, наблюдается достаточно редко, количество ФВ резко снижено.

Клинически болезнь проявляется длительными кровотечениями различной локализации: из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, матки. Для заболевания характерно появление кровоподтеков («синяков»), которые не соответствуют величине травмы. Также наблюдаются кровотечения после небольших порезов, которые долго не прекращаются, увеличивается время кровотечения после операций и стоматологических манипуляций, например удаления зуба.

При тяжелых формах болезни Виллебранда (часто третьего типа) могут возникать симптомы, схожие с гемофилией из-за дефицита VIII фактора. Появляются мышечные гематомы и гемартрозы — кровоизлияния в полость сустава. Последствия заболевания — кровоизлияния в мозг, кровотечения из внутренних органов, снижение гемоглобина в крови (анемия).

Определение количества фактора Виллебранда в крови необходимо для оценки состояния свертывающей системы и своевременной диагностики болезни Виллебранда, приводящей к кровотечениям.

Причины болезни Виллебранда и классификация

Болезнь Виллебранда – редкое заболевание крови, для которого характерны эпизодические возникновения кровотечений. Его причина кроется в нарушениях свертываемости крови, которую провоцирует недостаточная активность определенных веществ в сыворотке крови (т.н. фактор Виллебранда).
Болезнь Виллебранда передается исключительно по наследству и является врожденной. Зачастую случается так, что болезнь первого типа остается незамеченной в течение всей жизни больного. Заболевание является слабо прогрессирующим, смена форм тяжести отмечается крайне редко. Пол пациента не влияет никакой роли, заболеванию в одинаковой мере подвержены и мужчины, и женщины.

Данное заболевание принято делить на три основных типа.

1. При болезни Виллебранда первого типа отмечается снижение содержания фактора Виллебранда в сыворотке крови. Способность к свертыванию крови сохраняется, но процесс занимает долгое время. При данном типе заболевания могут возникать мелкие кровоизлияния, но кровотечения можно останавливать классическими способами. В некоторых случаях пациенты не нуждаются в дополнительном лечении. Данная форма заболевания встречается наиболее часто.
2. Второй тип заболевания означает, что нарушены функции фактора Виллебранда при сохранении его количественных показателей на должном уровне. Кровотечения при данной форме заболевания классифицируются как легкие и средние.
3. Третий тип болезни характеризуется полным отсутствием фактора Виллебранда в сыворотке крови или крайне малом его количестве. Зачастую приводит к развитию анемии, кровотечения классифицируются как тяжелые. Это самая редкая форма данного недуга.

Использованная литература

1. Зозуля, Н.И., Кумскова, М.А., Лихачева, Е.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Виллебранда. — Конгресс гематологов России, 2021. — 30 с.
2. Чернова Е.В. Фактор Виллебранда. — Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, 2018. — Т. 10. — № 4. — С. 73–80.
3. Чубуков, Ж.А. Фактор Виллербранда и дисфункция эндотелия при стрессе. — Проблемы здоровья и экологии, 2012. — С. 40-44.
4. Патофизиология : учебник : в 2 т. / под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. — 4-е изд., перераб. и доп. — ГЭОТАР-Медиа, 2009. — Т. 2. — 640 с.

Болезнь Виллебранда (БВ)

Наиболее частая (≈0,1 % популяции) врождённая коагулопатия, вызванная дефицитом или нарушением функции фактора фон Виллебранда (vWF). Болезнь диагностируют чаще у женщин по поводу обильного менструального кровотечения. Аутосомно-доминантное наследование с переменной экспрессией и пенетрацией, за исключением типа 2N и 3 (аутосомно-рецессивный). Нарушаются и первичный, и вторичный гемостаз (vWF является посредником при адгезии тромбоцитов к повреждённой сосудистой стенке и предохраняет ф. VIII от инактивации).

Классификация:

1) тип 1 (65–75 % пациентов) — дефицит vWF при сохраненной нормальной функции, активность ф. VIII в пределах нормы либо снижена;

2) тип 2 (20–25 % пациентов) — нарушение функции vWF (в зависимости от вида нарушения выделяют подтипы 2А, 2В, 2М и 2N), активность vWF снижена непропорционально по отношению к концентрации vWF;

3) тип 3 (тяжёлый) — концентрация vWF не определяется, активность ф. VIII обычно <10 % от нормы.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Симптомы:

кровотечения из кожи и слизистых — стойкие кровотечения из носа и дёсен, лёгкое образование подкожных кровоизлияний, обильные и продолжительные менструации; кровотечения после экстракции зубов и после хирургических вмешательств; желудочно-кишечные кровотечения; кровоизлияния в суставы и мышцы — практически только при типе 3, могут привести к артропатии. наверх

ДИАГНОСТИКА наверх

Дополнительные методы исследования

1. Скрининг: ПТВ и тромбиновое время (ТВ) в пределах нормы, АЧТВ может быть удлинено, время кровотечения и время окклюзии, измеряемое аппаратом PFA-100, всегда удлинены при типе 3, могут быть в пределах нормы при типах 1 и 2; число тромбоцитов в пределах нормы (кроме подтипа 2В, который может протекать с транзиторной тромбоцитопенией).

2. Подтверждающие исследования: сниженная концентрация и активность vWF, активность ф. VIII снижена либо в пределах нормы.

3. Дополнительные исследования: анализ мультимеров vWF, агрегация тромбоцитов под воздействием ристоцетина, тест связывания фактора VIII фактором Виллебранда, тест связывания ф. VIII с коллагеном (vWF:CB), секвенирование ДНК — при диагностике типов 2 и 3, пропептид vWF.

Диагностические критерии

На основании информации относительно самопроизвольных кровотечений, а также кровотечений после операций у больного и членов его семьи в анамнезе, и результатов скрининговых и подтверждающих исследований →выше. Диагноз можно признать точным, если vWF:RCo составляет <30 МЕ/дл. В случае получения результата в диапазоне 30–50 МЕ/дл диагностируют «возможный 1 тип БВ» или «сниженное содержание vWF в плазме». Тип и подтип заболевания определяют на основании подтверждающих и дополнительных исследований. Отрицательный анамнез либо нормальные результаты скрининговых исследований не исключают наличия БВ. В случае сильного подозрения на vWD, если результаты подтверждающих тестов точны, их следует повторить.

Дифференциальная диагностика

Гемофилия А, приобретённый синдром Виллебранда (чаще всего при аутоиммунных заболеваниях, лимфопролиферативных новообразований, моноклональных гаммапатий, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, тромболитической терапии, пороков сердца, использования устройств, поддерживающих функцию желудочков, гипотиреоза и применения некоторых препаратов [напр. вальпроиновая кислота]), (в т. ч. псевдо vWD [врожденный дефект тромбоцитарного рецептора GP Ib, приводящий к повышению его аффинности к vWF, что даёт картину тромбоцитопении и геморрагического диатеза, очень напоминающего тип 2В vWD]).

ЛЕЧЕНИЕ

Общие рекомендации наверх

1.

Не следует применять лекарственные средства, нарушающие функцию тромбоцитов, особенно ацетилсалициловую кислоту (с предостережением, как для гемофилии А и В). наверх

2. Следует избегать в/м инъекций.

3. Большие оперативные вмешательства, а также лечение серьёзных кровотечений следует проводить, если это возможно, в стационаре, имеющем возможность круглосуточного определения активности vWF и ф. VIII.

4. В случае кровотечения, следует как можно скорее ввести десмопрессин или концентрат ф. VIII, содержащий vWF.

Фармакологическое лечение

1. Десмопрессин

(при его доступности): 0,3 мкг/кг путем 30-минутной в/в инфузии или п/к или 300 мкг интраназально, каждые 12–24 ч; препарат выбора при типе 1, эффективен в части случаев типа 2 (при типе 2В может вызвать тромбоцитопению), неэффективен при типе 3. Обязательным является проведение теста реакции на десмопрессин. Вызывает 2–5-кратный рост активности vWF и ф. VIII в плазме в результате их высвобождения из тканевых резервов. Эти резервы исчерпываются через 3–5 дней непрерывного лечения десмопрессином → тогда следует рассмотреть возможность введения концентрата ф. VIII, содержащего vWF. У больных, леченных десмопрессином (особенно в старшем возрасте), следует ограничить введение жидкости (до ≈1 л/24 ч после его применения), с целью снижения риска гипонатриемии и судорог.

2. Концентрат ф. VIII, содержащий vWF (препарат плазмы человека) у пациентов, у которых десмопрессин неэффективен или противопоказан (или недоступен): в/в введение 1 МЕ активности vWF/кг повышает активность vWF в плазме на ≈2 % от нормы. Дозировка →табл. 15.20-1. У избранных больных с рецидивирующими кровотечениями рассмотрите регулярное профилактическое лечение.
Таблица 15.20-1. Дозировка концентрата ф. VIII, содержащего vWF, в профилактике и лечении кровотечений у пациентов с тяжёлым дефицитом vWF и ф. VIII (<10 %)

3. Транексамовая кислота: при кровотечениях из слизистых оболочек п/о или в/в 10–15 мг/кг каждые 8 ч; достаточно при легкой форме или в качестве дополнительного лечения. Местные гемостатические агенты при слизистых кровотечениях.

4. Комбинированные (эстроген-гестагенные) оральные контрацептивы или внутриматочная спираль, высвобождающая левоноргестрел, абляция эндометрия, гистерэктомия: иногда для рассмотрения у женщин с обильным менструальным кровотечением.

5. Рекомбинантный vWF (недоступен в Европе).

Классификация

Различают несколько клинических типов болезни Виллебранда — классический (I тип); вариантные формы (II тип); тяжелую форму (III тип) и тромбоцитарный тип.

1. При самом распространенном (70-80% случаев) I типе болезни происходит небольшое или умеренное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме (иногда чуть меньше нижней границы нормы). Спектр олигомеров не изменен, но при форме Винчеза отмечается постоянное присутствие сверхтяжелых мультимеров VWF.
2. При II типе (20-30% случаев) наблюдаются качественные дефекты и снижение активности фактора Виллебранда, уровень которого находится в границах нормы. Причиной этого могут быть отсутствие или дефицит высоко- и среднемолекулярных олигомеров; избыточная аффинность (сродство) к рецепторам тромбоцитов, снижение ристомицин-кофакторной активности, нарушение связывания и инактивация VIII фактора.
3. При III типе фактор Виллебранда в плазме практически полностью отсутствует, активность VIII фактора низкая.

Также существует тромбоцитарный тип данной болезни, который характеризуется повышением чувствительности тромбоцитарных рецепторов к высокомолекулярным мультимерам фактора Виллебранда.